Η νόσος του Crohn, ένας τύπος χρόνιας φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, συχνά προκαλεί τη δημιουργία ιστού που μοιάζει με ουλή στο έντερο, η οποία ονομάζεται ίνωση.
Με την πάροδο του χρόνου, ο αυξημένος ουλώδης ιστός συσσωρεύεται στα εντερικά τοιχώματα, προκαλώντας τη στένωσή τους και εμποδίζοντας την έξοδο των αποβλήτων από το σώμα.
Οι περισσότεροι ασθενείς με νόσο του Crohn θα χρειαστεί να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση για τη θεραπεία ή την πρόληψη απειλητικών για τη ζωή εντερικών αποφράξεων και λοιμώξεων.
Λίγες είναι οι αποτελεσματικές θεραπείες για την εντερική ίνωση, καθώς οι ερευνητές προσπαθούν να κατανοήσουν πώς συμβαίνει η ίνωση στο έντερο σε κυτταρικό επίπεδο.
Oι ερευνητές ενέπλεξαν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των βακτηρίων του εντέρου και των κυττάρων του ξενιστή στην πρόκληση της εντερικής ίνωσης που σχετίζεται με τη νόσο του Crohn. Τα ευρήματα θα μπορούσαν να αποκαλύψουν νέες, στοχευμένες θεραπείες για τη διαχείριση της νόσου του Crohn.
«Η έρευνά μας αποκαλύπτει ότι ένα μικρό μόριο που ονομάζεται yersiniabactin μπορεί να μεταβάλει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα ψευδαργύρου του ξενιστή, οδηγώντας στην ενεργοποίηση των μακροφάγων που συμβάλλει στην ίνωση. Συνολικά, η ανακάλυψή μας υποδηλώνει ότι η παρακολούθηση της ενεργοποίησης των μακροφάγων και της ανισορροπίας του ψευδαργύρου θα μπορούσε να προσφέρει νέους τρόπους για τον εντοπισμό ασθενών με υψηλότερο κίνδυνο ίνωσης και την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για τη διαχείριση αυτής της εξουθενωτικής κατάστασης», λένε οι ερευνητές.
Τα μακροφάγα είναι λευκά αιμοσφαίρια που ειδικεύονται στο να καταπίνουν ή να «τρώνε» άλλα κύτταρα και να τα διασπούν. Αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία «τροφοδοτούνται» από τον ψευδάργυρο, διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην απομάκρυνση των επιβλαβών παθογόνων μικροοργανισμών και στον περιορισμό του αποικισμού μικροβίων στo έντερό μας. Αλλά ο ρόλος τους δεν σταματά εκεί: τα μακροφάγα είναι επίσης υπεύθυνα για την ενεργοποίηση εξειδικευμένων κυττάρων που παράγουν ιστούς, που ονομάζονται ινοβλάστες, ώστε να επουλώνουν τις πληγές στο σώμα.
Όταν τα μακροφάγα καταπολεμούν ενεργά τις λοιμώξεις ή ανταποκρίνονται στη φλεγμονή (όπως συμβαίνει στην περίπτωση των ιδιοπαθών φλεγμονωδών νοσημάτων του εντέρου), ενεργοποιούν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται επαγώγιμος παράγοντας υποξίας 1-άλφα ή HIF-1α, για να τα βοηθήσει να επιτελέσουν τα καθήκοντά τους πιο αποτελεσματικά.
Ωστόσο, τα μακροφάγα HIF-1α+ μπορεί να απορρυθμιστούν, με αποτέλεσμα τα σήματα ενεργοποίησης των ινοβλαστών τους να κολλήσουν στη θέση «on». Η υπερβολική ενεργοποίηση των ινοβλαστών έχει ως αποτέλεσμα την ανώμαλη ανάπτυξη των ιστών στα σημεία τραυματισμού ή φλεγμονής και δημιουργεί τις ιδανικές συνθήκες για την εμφάνιση ίνωσης.
Οι ερευνητές έχουν εντοπίσει την προέλευση και τις επιπτώσεις του διεισδυτικού E. coli, ενός μικροβίου που αποικίζει φυσιολογικά το έντερο, αλλά μπορεί να συμβάλει στη νόσο του Crohn στον άνθρωπο.
Διαπίστωσαν ότι πολλά στελέχη του E. coli παράγουν ένα μικρό μόριο που ονομάζεται yersiniabactin και ότι η παραγωγή του μορίου προκαλεί εντερική ίνωση. Ήταν επίσης γνωστό ότι όταν παράγεται η yersiniabactin, το μόριο μπορεί να κλέψει τόσο το σίδηρο όσο και τον ψευδάργυρο από τα γύρω κύτταρα – τα ίδια τα μέταλλα στα οποία βασίζονται τα μακροφάγα για να λειτουργήσουν.
Παρόλο που το εργαστήριο είχε ήδη διαπιστώσει μια σχέση μεταξύ του yersiniabactinκαι της εντερικής ίνωσης, θέλησαν να προχωρήσουν την έρευνα ένα βήμα παραπέρα: να εντοπίσουν το μέταλλο που δεσμεύεται από το yersiniabactin και να δουν αν υπήρχε σχέση μεταξύ αυτής της απώλειας μετάλλων και της διαταραχής των μακροφάγων. Χρησιμοποιώντας διάφορες μεθόδους διαπίστωσαν ότι το E. coli όντως κλέβει ψευδάργυρο από τα μακροφάγα.
Αυτό τελικά διαταράσσει τα μακροφάγα και ενεργοποιεί την οδό HIF-1α. Τα προϊνωτικά γονίδια εκφράζονται στη συνέχεια τόσο στα μακροφάγα HIF-1α+ όσο και στους κοντινούς ινοβλάστες, θέτοντάς τους τελικά σε μια ενεργοποιημένη κατάσταση που είναι γνωστό ότι οδηγεί στην ίνωση.
Οι ερευνητές αναρωτήθηκαν αν αυτά τα μακροφάγα HIF-1α+ θα μπορούσαν να εντοπιστούν σε σημεία ίνωσης σε ασθενείς με ΙΦΝΕ.
Χρησιμοποιώντας μια φθορίζουσα χρωστική για τη σήμανση των μακροφάγων που εκφράζουν τον HIF-1α, παρατήρησαν υποαφθονία μακροφάγων HIF-1α+ από ιστούς του εντέρου που αφαιρέθηκαν χειρουργικά από ασθενείς με ΙΦΝΕ για τη θεραπεία ινωτικών επιπλοκών και απόφραξης.
Στη συνέχεια οι ερευνητές επιβεβαίωσαν τα ευρήματά τους σε ποντίκια. Τα HIF-1α+ μακροφάγα ήταν, πράγματι, ιδιαίτερα άφθονα σε περιοχές φλεγμονής που σχετίζονταν με εντερική ίνωση, αλλά δεν μπορούσαν να βρεθούν αλλού σε κοντινές περιοχές του εντέρου.
«Καταφέραμε να δείξουμε ότι τα μακροφάγα HIF-1α+ εντοπίζονται στα σημεία της νόσου. Αυτό υπογραμμίζει πραγματικά τον κρίσιμο ρόλο των βακτηρίων του εντέρου στη διαμόρφωση της διαθεσιμότητας των θρεπτικών μετάλλων για την προώθηση της ίνωσης μέσω αλληλεπιδράσεων μακροφάγων-ινοβλαστών κατά τη διάρκεια περιόδων φλεγμονής».
Οι ερευνητές θα αξιολογήσουν εάν η παρουσία μακροφάγων HIF-1α+ θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο μελλοντικών βιοψιών ασθενών με νόσο του Crohn για ίνωση. Θα εξετάσουν επίσης πώς ορισμένα χαρακτηριστικά του μικροβιώματος, όπως η ικανότητά του να παράγει yersiniabactin και/ή να κλέβει ψευδάργυρο, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης ίνωσης.
