Το 1981 ο Νικήτας Κακλαμάνης ανακηρύχθηκε Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής Αθηνών και το 1989 εξελέγη ομόφωνα επίκουρος καθηγητής της ίδιας Σχολής. Από το 1975 έως το 2008 υπηρέτησε στο Νοσοκομείο «Αρεταίειο».
Ασχολήθηκε ενεργά με συνδικαλισμό από το 1965 και εξελέγη δύο φορές στη θέση του Γενικού Γραμματέα του Πανελληνίου Ιατρικού Συλλόγου.
Από τον συνδικαλισμό πέρασε στην κεντρική πολιτική σκηνή το 1986 μέσα από τις τάξεις του κόμματος της ΝΔ όπου αρχικά εξελέγη μέλος της Κεντρικής Επιτροπής και το 1987 εξελέγη μέλος της Εκτελεστικής Επιτροπής.
Για πρώτη φορά, εξελέγη βουλευτής με τη Νέα Δημοκρατία το 1990 στην εκλογική περιφέρεια Α’ Αθηνών, της οποίας διετέλεσε Κοινοβουλευτικός εκπρόσωπος.
Το 1993 αποχώρησε και συνίδρυσε την Πολιτική Άνοιξη μαζί με τον Αντώνη Σαμαρά, με την οποία επανεξελέγη βουλευτής στην Α’ Αθηνών και στη συνέχεια Ευρωβουλευτής. Κατά την θητεία του, στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο διετέλεσε αντιπρόεδρος της Επιτροπής Μεταφορών και Τουρισμού, τακτικό μέλος της Επιτροπής Προϋπολογισμού και τακτικό μέλος των μεικτών επιτροπών του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου με την Τουρκία και την Κύπρο.
Από βουλευτής και Υπουργός, δήμαρχος Αθηναίων
Τον Απρίλιο του 2006 έλαβε το χρίσμα του κόμματος της ΝΔ ως επίσημος υποψήφιος του κόμματος για το αξίωμα του Δημάρχου Αθηναίων με κύριους εκλογικούς αντιπάλους τον Κώστα Σκανδαλίδη (ΠΑΣΟΚ), τον Αλέξη Τσίπρα (Συνασπισμός) και τον Σπύρο Χαλβατζή (ΚΚΕ). Στις δημοτικές εκλογές της 15ης Οκτωβρίου 2006 εξελέγη Δήμαρχος Αθηναίων συγκεντρώνοντας το 46,05% των ψήφων. Ανέλαβε τα καθήκοντα του δημάρχου την 1η Ιανουαρίου 2007. Το Μάιο του 2007 εξελέγη Πρόεδρος της Κεντρικής Ένωσης Δήμων-Κοινοτήτων Ελλάδας, θέση που κράτησε έως τον Οκτώβριο του 2011.
Το 2010 έθεσε ξανά υποψηφιότητα για τον δήμο της Αθήνας, αλλά ηττήθηκε στον δεύτερο γύρο από τον Γιώργο Καμίνη συγκεντρώνοντας 48,05% των ψήφων. Στις 14 Ιουνίου 2012 επανεξελέγη Βουλευτής Α΄ Αθηνών με τη Νέα Δημοκρατία.
Στις 3 Ιουλίου 2012 απέστειλε επιστολή του στον Πρόεδρο της Νέας Δημοκρατίας Αντώνη Σαμαρά και τον ενημέρωσε για την απόφαση του να είναι υποψήφιος για την κενή θέση του γραμματέα της Πολιτικής Επιτροπής του Κόμματος. Στην ψηφοφορία απέτυχε να εκλεγεί με συγκεντρώνοντας 186 ψήφους έναντι 301 του εκλεγέντα Μανώλη Κεφαλογιάννη.
Στις 31 Μαρτίου 2014 διαγράφηκε από την Κοινοβουλευτική Ομάδα της Νέας Δημοκρατίας, διότι ψήφισε «παρών» στο πρώτο άρθρο πολυνομοσχεδίου με μέτρα για την οικονομία, δηλώνοντας αντίθετος με τις επιπτώσεις που πίστευε πως θα έχουν στις μικρομεσαίες επιχειρήσεις.
Στις 9 Οκτωβρίου 2014 επανεντάχθηκε στην ΚΟ της Νέας Δημοκρατίας. Στις 6 Φεβρουαρίου 2015 εξελέγη Δ΄ Αντιπρόεδρος της Βουλής. Επανεξελέγη με τη νέα σύνθεση της Βουλής μετά τις εκλογές του Σεπτεμβρίου 2015, Επανεξελέγη Α’ Αντιπρόεδρος της Βουλής μετά τις Εκλογές του Ιουνίου 2019.
Ο Νικήτας δεν αποτέλεσε ποτέ τον πολιτικό των «ήρεμων νερών»
Ο νέος από σήμερα Πρόεδρος της Βουλής, εάν κανείς διατρέξει αυτά τα πάνω από 39 χρόνια στην κεντρική πολιτική σκηνή θα έλεγε ότι δεν αποτέλεσε ποτέ έναν πολιτικών των «ήρεμων νερών», του συμβιβασμού για την βουλευτική καριέρα. Αντίθετα, πολλές φορές ήταν αυτές που επέλεξε να παραμείνει πιστός στις ιδέες, τις αρχές και τις απόψεις του ακόμα και εάν αυτό τον οδηγούσε σε ανοικτές ρήξεις με το κόμμα του, αψηφώντας τις συνέπειες και το πολιτικό κόστος. Εάν και νεοεκλεγείς βουλευτής σε μια από τις πιο δύσκολες εκλογικές περιφέρειες την Ά Αθηνών με τη ΝΔ το 1990 δεν δίστασε τρία χρόνια αργότερα το 1993 να αποχωρήσει και να ακολουθήσει τον Αντώνη Σαμαρά στην Πολιτική Άνοιξη. Ως Υπουργός επέλεξε να αψηφήσει τα πιράνχα της Υγείας παρόλο που όπως έλεγε «ξέρω ότι με αυτή μου την επιλογή θα έρθω σε σύγκρουση με πολλούς πρώην συναδέλφους μου και ίσως να εκλεγώ ξανά βουλευτής» Ή όταν κατέβηκε κόντρα στην επίσημη υποψηφιότητας της ΝΔ για το δήμο της Αθήνας λέγοντας πως «είμαι ένας αναρχικός της Δεξιάς… ». Επίσης, όταν παρά το γεγονός ότι ήξερε πως η απόφαση του να μην ψηφίσει το Β Μνημόνιο θα τον οδηγούσε στην διαγραφή του αυτό το έπραξε λέγοντας ότι «εγώ δεν υποκύπτω σε πολιτικούς εκβιασμούς και δε συμβάλλω στην καταστροφή κοινωνικών ομάδων, για να ωφεληθούν μεγάλα οικονομικά συμφέροντα του εσωτερικού και του εξωτερικού».
Ως Αντιπρόεδρος της Βουλής δεν δίστασε πολλές να «κατσαδιάσει» τόσο τους γαλάζιους βουλευτές όσο και τους Υπουργούς όταν έκαναν κατάχρηση του χρόνου ομιλίας τους ή καταστρατηγούσαν τον ΚτΒ. Ακόμα και πρόσφατα, εάν και συμπολιτευόμενος βουλευτής, δεν ήταν λίγες οι φορές που δεν φοβήθηκε να ασκήσει κοινοβουλευτικό έλεγχο στην Κυβέρνηση, χωρίς να φοβηθεί μήπως αυτό τον θέσει στην δυσμένεια του Πρωθυπουργού και της Κυβέρνησης.
Χαρακτηριστική είναι η συνέντευξη που έδωσε το Μάιο του 2023, στον τηλεοπτικό σταθμού του ΜΑD, όταν ευδιάθετος απάντησε σε ερωτήσεις τεχνητής νοημοσύνης μιλώντας για την προσωπική του ζωή, για επιλογές αλλά και για τρέλες…
Αποκαλύπτοντας ότι «από μικρός φοβόμουν τον οδοντίατρο». Γνωστοποιώντας ότι η ένοχη απόλαυσή του είναι «ένα μπολ με παγωτό ή ποπ κορν και μεταμεσονύκτια παρακολούθηση ταινιών. Συνήθως βλέπω ταινίες ή του παλιού καλού ελληνικού σινεμά ή του παλιού καλού ιταλικού σινεμά». Πιστεύει ότι μάλλον “σε μια προηγούμενη ζωή πρέπει να ήμουν καλλιτέχνης, αλλιώς δεν εξηγείται το πάθος για το θέατρο, το σινεμά και τη μουσική» Το celebrity crush που είχε μικρός ήταν η Κλαούντια Καρντινάλε».
Η πρώτη δουλειά που έκανε, ήταν «ως έφηβος, σε ηλικία 16 ετών όταν μπάρκαρε ως καμαρωτάκι, αλλά στο πλοίο που ο πατέρας του ήταν καπετάνιος». Η εμπειρία όμως ήταν τέτοια, ώστε στη συνέχεια να θελήσει να γίνει γιατρός, αντί να ακολουθήσει το επάγγελμα του πατέρα του». Ερωτηθείς ποια ήταν η “μεγάλη τρέλα” του απάντησε γελώντας «η ενασχόλησή του με την πολιτική, αντί να κάτσω στα αυγά μου, δηλαδή στην ιατρική και στο νοσοκομείο μου, αλλά δεν το μετανιώνω».
Για τα χρόνια της ιατρικής σταδιοδρομίας του, σε άλλη συνέντευξη έχει αναφέρει ότι «στη δουλειά μου, πρώτος πήγαινα, τελευταίος έφευγα». Ένα από τα περιστατικά που ως γιατρό τον σημάδεψαν ήταν όταν «ένα 17χρονο αγόρι κρατώντας στο χέρι του, του ζήτησε να μην το αφήσει να πεθάνει».
